2022医药行业未来发展趋势(细胞基因深度报告)

1、 时代已至,细胞基因治疗药物正式起航

1.1、 CGT:编写人类遗传信息的新时代药物

人类用药的精准度与制备难度随着基础科学研究的发展而不断提升:从成分复杂、 靶向不明确的传统药物(天然提取),发展至成分清晰、机制明确的小分子及抗体 药物(体外合成),并逐步革新至靶向精准、以遗传信息及细胞作为工具的细胞 基因治疗药物(活药物)。

定义:细胞基因治疗(Cell and Gene Therapy, CGT)分为细胞治疗和基因治疗 两大部分,通过改变细胞内的遗传信息,进而改变基因表达及相应细胞性状,最 终达到治愈疾病的目的。

机理:CGT 作用机理可分三种,包括:1)导入正常基因替代缺陷基因;2)导入具有治疗性的基因;3)直接纠正编辑致病基因。

特性:根据遗传中心法则,CGT 针对遗传信息传递的上游,因此可从基因层面 直接修复矫正致病基因,具有药效长、治愈性高、有效覆盖传统不可成药或难成 药靶点的特性。目前,人类基因编码的功能性蛋白超2 万个,现有技术可靶向成 药的仅 3000 个左右,余下 80%的蛋白靶点有望通过 CGT 靶向治疗,潜在应用 空间巨大。

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分类:

离体治疗指在体外对细胞进行基因改造后回输至患者体内。最为人熟知的是 CAR-T 细胞免疫疗法,通过改造 T 细胞的基因,增强 T 细胞识别、杀伤肿瘤的 能力,在难治复发性血液瘤中展现出了优异的疗效;

在体治疗指直接在体内注入目的基因或进行基因编辑,通过表达目的基因或修复缺陷基因,治疗疾病。 其中离体治疗需要结合基因编辑及细胞回输两个流程,步骤相对繁琐;而在体治疗更偏向于狭义的基因治疗,其步骤相对简单。

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1.2、 多重因素开启 CGT 商业化黄金时代

CGT 发展历经三十余年发展,逐步迈入商业化的黄金时期。我们认为多重因素 刺激 CGT 市场快速发展:1)技术成熟,商业化产品数量快速增加;2)单药售 价高,易产生重磅炸弹;3)治疗效果好,患者接受意愿高,市占率有望快速提升;4)上游审批加速,下游保险支持,提高药物可及性。 CGT 技术日趋成熟,迎来上市产品收获期。CGT 研究由来已久,但技术不成熟 导致的安全性低、疗效差等原因,促使监管机构对相关药物审批一直报有审慎态 度。早在 1990 年美国 FDA 就批准全球首个人体基因治疗的临床试验,但直到2017 年 FDA才批准美国第一个细胞治疗产品 Kymriah及第一个基因治疗产品 Luxturna 上市。

CGT 发展可分四大阶段:第一阶段为 1960-1980 年代,基于病毒对人类细胞进行基因改造的概念被初步提出并验证;第二阶段为 1980-2000 年,对病毒载体 持续开发并进行人体试验,但因为受试者死亡导致 CGT 试验的停滞;第三阶段 为 2000-2017 年,全球数款 CGT 产品陆续上市,但因定价高、疗效弱,患者接 受意愿低,销售疲软;第四阶段为 2017 年至今,FDA 批准基于新技术具有良好 治疗效果的 CGT 产品上市,此后 CGT 产品加速上市,且销售亮眼,增长强劲。 截至 2021 年 12月,全球范围内共有 19 款 CGT 产品获批在售。

根据 FDA 推测, 2020 至 2025 年 CGT 药物将迎来收获期,每年将会有 10-20个药物获批上市, 至 2025 年全球范围将有 50 款以上 CGT 产品上市。快速增加的上市产品数将迅 速打开 CGT 市场规模。 中国尽管早在 2000 年初就批准了 2 款 CGT 药物上市,但作为较早开发的产品 销量一直不佳。2021 年中国首次上市了两款 CAR-T 产品,分别由复星凯特及药 明巨诺与海外公司合作引进开发,标志了新一代 CGT 药物在我国的商业化启程, 中国 CGT 市场逐步与国际接轨。

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早期研发项目指数级增长,CGT 增长后劲十足。虽然现有上市 CGT 产品数量有 限,但快速增长的研发管线将支持后续 CGT 商业化强劲开展。截至 2021 年 5 月,全球共有 1745 项基因疗法处于研发阶段,且不同阶段的项目数仍在快速爬 坡。根据麦肯锡统计,截至 2020 年 CGT 药物占临床前管线的 15%-20%,占临 床管线的 10%左右。21 年 5 月,CGT 临床前项目数同比上升 34%,临床 I 期项 目则同比上升 41%,从 180 个上升至 254 个,早期项目的高速增长将提升未来 CGT 在临床管线及上市产品中比例。考虑到从临床前及临床 I 期推进至商业化需 要大约6-8年,我们预计CGT商业化的快速成长期将在 2025-2026年左右到来。

CGT 单药售价高,重磅炸弹潜力大。由于 CGT 药物研发投入大,生产成本高, 治疗费用也高企不下。上市 CGT 产品中, Zolgensma 作为全球最贵药物售价 达到惊人的 212.5 万美元/年,Luxturna 作为全球第三贵药物售价达 85 万美元, 其他 CGT 产品则处于 30-40 万美元的售价区间。我国已上市的 CAR-T 产品定价 分别是 120 万(益基利仑赛注射液)与 129 万人民币(基奥仑赛注射液),尽 管低于海外同类产品,但在我国也属于昂贵之列。高单价意味着少数使用者即可 推动产品销售额快速增长,商业化前景巨大。

EvluatePharma 预测在美国上市的 7 款 CGT 药物中(未包含溶瘤病毒),3 款 产品的销售额将在 2024 年突破 10 亿美元。Zolgensma 在 2019 年上市后第一 年销售额就有 3.61 亿美元,2020 年增长 154.8%至 9.2 亿美元,预计 2024 年 其销售额将突破20亿美元。2021年新上市的Abecma与Breyanzi也表现不俗: 1)Abecma 作为第一款以 BCMA 为靶点的 CAR-T 产品,自 2021 年 3 月底获批 以来,仅第二季度销售额就达到 2400 万美元,估计当年销售额将突破 1 亿美元, 2022 年和 2025 年将分别增至 3.28 亿美元和 11 亿美元;2)Breyanzi 在 2021 年 2 月份获得 FDA 批准用于治疗成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤,第二季度 销售额即达到 1700 万美元,预计在 2026 年将突破 10 亿美元。不断上市的高单 价 CGT 产品将推动 CGT 市场快速扩张。

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CGT 临床获益好,患者治疗意愿高。尽管 CGT 药物价格高昂,但以其显著的生 存获益和单次治疗长期收益的优势,在患者群体中渗透率快速提升。根据 L.E.K 统计,2016-2020 年,接受 CGT 的患者人数由约 3473 人增长至 13811 人。其 中,接受已获批药物的患者人数不断增长,在 2020 年时占比达到 41%。L.E.K 预测,在 2021-2025 年间,接受 CGT 的患者人数每年至少增加 20%-25%,这 些数据预示着 CGT 药物的销售前景非常可观。

我国的两款 CAR-T 产品尽管定价高,尚未进入医保,但使用人数依旧快速增长。 接受 CAR-T 治疗的患者均为末线患者,在经历前线疗法无效或复发的情况下, 考虑两款产品疗效好,对其有较高接受度。复星医药的益基利仑赛注射液与药明 巨诺的瑞基奥仑赛注射液分别在 2021 年 6 月份与 9 月份获批,截至 21 年底接 受两款产品治疗的人数分别达到 100 余人与 90 余人,平均每月有 20-30 名患者 分别接受治疗,这将推动两款产品在上市一年内销售额即突破亿元大关。

上下游政策支持,提高 CGT 药物可及性。CGT 药物具有疗效好,但价格贵的特 点。为了加速 CGT 产品在患者群体中的普及度,我国在上游监管层面与下游支 付层面均对 CGT 产品商业化做出支持。

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监管方面,多部法规持续推出,形成了对 CGT 研发的全面监管政策,有利于高 质量的 CGT 药物研发有序开展,使患者可以享受到具有临床获益价值的 CGT 产 品。而 2020 年 7 月《突破性治疗药物审评工作程序(试行)》的发布进一步加 速了具有重要临床价值的 CGT 药物上市速度。在新规发布 3 个月内,5 项被纳 入突破性治疗药物名单的药品中有两项是 CAR-T,体现了具有临床价值的 CGT 药物可以缩短研发和上市注册程序,加速 CGT 市场发展。

保险支付端,政府积极探索风险共担与多种支付模式,降低患者使用门槛。CGT 药物大多价格高昂,对患者造成沉重经济负担。根据 Statista 统计,2020 年美 国按年治疗费用最贵的药物中,第一和第三位均为基因疗法,分别是诺华的 Zolegensma(2.1 百万美元)与 Spark Therapeutics 的 Luxturna(85 万美元)。 为了支持患者用药,欧美国家逐步形成了商保+医保的多元支付体系,让患者可 以少付甚至不付就能获得治疗,对我国有一定借鉴意义。

以美国为例,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)针对诺华的 CAR-T 产 品 Kymriah 提出了基于疗效的医保支付方式,患者只有在第一个月对治疗有应 答,医保才会在月末给诺华进行补偿。吉利徳则进行了商业保险的探索,保险公 司可以与患者签订个性化合同,在符合条件的情况下患者可以得到全额赔付。对 于 Zolegensma 这种天价药物,多家商业保险公司也有覆盖,但相应地提出更 多限制条件,诸如患者年龄、疾病症状、治疗历史等方面有所要求,需满足标准 方可赔付。

我国 CAR-T 产品尽管未进入医保,但已有多地政府推出惠民保,可一定程度缓 解患者经济负担。部分商业保险也已可报销 CAR-T 治疗费用,且保费低廉。此 外公司也与医院积极协商,考虑分期付款等方式,提高患者支付意愿。随着支付 体系的进一步成熟,CGT 药物对患者经济负担将会减小,从而促进患者使用意 愿,推动 CGT 商业化进一步成熟。

CGT 前景巨大,市场规模高速增长。以上多重因素,将催使全球及我国 CGT 市 场快速增长。根据弗若斯特沙利文的统计,2016-2020 年,全球 CGT 市场规模 从 0.5 亿美元增长至 20.8 亿美元,CAGR 达到 154%;2025 年,全球 CGT 市场 规模预计将突破 300 亿美元,2020-2025E 的 CAGR 将达到 71%。中国市场虽 起步晚,但后续势头强劲。2016-2020 年,中国 CGT 市场规模从 0.02 亿美元增 长至 0.03 亿美元,CAGR 为 12%。到 2025 年,中国 CGT 市场规模预计将飞速 发展至 25.9 亿美元,2020-2025E 年的 CAGR 将达到惊人的 287%。

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2、 历 史 重 演 ,CGT CDMO 再 现 大 分 子 CDMO 辉煌

CGT 药物市场规模的快速增长,将推动 CDMO 行业进入快车道,正如过去生物 药市场需求催生了生物药 CDMO 龙头公司的快速成长一样。

生物药的快速发展,其底层驱动力来自于源源不断上市的品种,及良好疗效带来 的渗透率快速提升。根据 Nature Reviews 文章统计,2000-2014 年间 FDA 每 年平均批准约两款生物药上市,而此后每年平均获批数约为 8 款。同时,全球前 十大畅销药物中,生物药的个数及销量均在不断提升,其中修美乐销售额更是自 2012 年起就持续占据榜首,反映市场对生物药的迫切需求。

诸多生物药 CDMO 公司也伴随着生物药市场扩大而快速成长。如三星生物和药 明生物,二者营收在过去几年实现了数倍增长,从 2015 年 10-20 亿人民币级别 迅速增长至 2021 年的百亿人民币规模,市值也突破 2000 亿人民币规模,较 IPO 时市值各增长近 4 倍与 7 倍。而老牌小分子 CDMO 龙头 Lonza 在转型生物药 CDMO 后,其股价也在 2014 年前后伴随生物药快速发展而迅速上涨,其 2021 年全年营收近 50%来自于生物药 CDMO。

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我们认为,CGT CDMO 的发展将重现生物药 CDMO 发展历程,并涌现诸如三星 生物、药明生物的 CGT CDMO 明星企业。立足当下,正如生物药井喷期,CGT 药物将进入密集上市阶段,且药品以其优异效果迅速渗透患者,因此 CGT 市场 的快速成熟有利于 CGT CDMO 的高速发展。我们认为 CGT CDMO 的增长主要受 两方面影响:

CGT 市场快速发展带来的外部影响,包括:1)CGT 快速商业化导致的产能 不足;2)CGT 在研管线快速扩增带来的研发生产需求;3)资金持续涌入, 支撑药企与 CDMO 企业合作。

CGT 高外包率行业特性的内部影响,包括:1)CGT 生产难度高,药企无法 独立完成;2)CGT 研发以 Biotech 为主,外包意愿强;3)CGT 生产监管 复杂,CDMO 具有丰富应对经验。

根据弗若斯特沙利文数据,2016-2020 年,全球 CGT CDMO 市场规模的 CAGR 为 22.3%,其中 2020 年全球市场规模约 23 亿美元;中国市场则更不成熟,2020 年市场规模仅为 13 亿人民币。但随着 CGT 管线的增长及产业的成熟,预计全球 的 CGT CDMO 市场规模将在 2025 年达到 101 亿美元,2020-2025 年 CAGR 将达到 34.9%。中国 CGT CDMO 市场规模则可能在全球范围内增速最快,预计到 2025 年,达到 107 亿人民币,2020-2025 年 CAGR 高达 51.5%。

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2.1、 外部影响:CGT 行业快速发展推动 CDMO 增长

2.1.1、CGT 商业化产能需求大

CGT 商业化启航,CGT 产能需求提升。CGT 药物商业化的推进,对 CGT 产能需 求冲击最大,也是直接推动 CDMO 扩充产能的一大因素。随着 CGT 药物从临床 进入商业化阶段,所需供应的病患数呈几何级增长。通常 CGT 产品临床阶段供 应量在几十至一百人左右,但进入商业化阶段其需求量可增加数十倍,对药企的 生产能力造成压力。如 BMS 的 CAR-T 产品 Abecma 在上市四个月后即遇到产 能瓶颈,诺华的 CAR-T 产品 Kymriah 则因为上市初仅在美国有生产基地,导致 欧洲客户交货困难。由于 CGT 产品生产复杂、制造周期长,企业需要及时交货 以满足迅速增长的需求,对 CDMO 的需求快速扩大。

未来几年欧 美地区 CGT 产品上市步伐加快,产能短缺将较为严重,CGT CDMO 有望迎来快 速发展。面对日益增长的需求,药企与 CDMO 企业正在加快 CGT 产能扩建的步 伐,在过去几年进行了大量投资:如,诺华在 2019 年投资 5 亿美金扩建基因治 疗产能;Center for Breakthrough Medicines 投资 11 亿美金,以打造全球顶 尖的细胞基因治疗 CDMO 服务。CDMO 巨头 Lonza 则在休斯顿打造了全球最大 的 CGT CDMO 生产基地,并于 2021 年正式获批允许 CGT 商业化生产。国内公 司如药明康德、博腾股份、康龙化成、金斯瑞等公司也纷纷布局 CGT CDMO 领 域,并已经产生销售收入。据 L.E.K 统计,有超过 20 家制药企业及 CDMO 公司 将在 2020-2023 年间建成工厂投产使用以满足 CGT 市场的高速发展。这些现象 也从侧面验证了市场对 CGT CDMO 的巨大需求。

2.1.2、CGT 研发旺盛

学术与产业研发需求旺盛,助力 CDMO 发展。CGT 相关研发的持续投入也支撑 了对 CDMO 的巨大需求。根据美国化学协会报告,1988 年以来 CGT 领域的学 术论文及专利数量均快速增长,反映学术界与工业界对 CGT 关注高、研发大。 2013 年后专利数量增速超过论文数量增速,则体现 CGT 研发从学术为重转向产 业应用。CGT 研发中的质粒、病毒、细胞等产品,均依赖 CDMO 公司进行供应, 工业研发需求的旺盛进一步推升对 CDMO 的需求。

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CGT 相关临床数量稳步上升也催化 CDMO 的发展。据 ARM 年报统计,2016-2020 年,全球由产业界赞助的 CGT 临床阶段管线从 425 个增长至 842 个。其中,临 床 II 期占比最大,达到 50%左右。临床 III 期管线由 2016 的 31 个增长至 2020 年的 97 个,4 年增长超过 2 倍。至 2026 年,CGT 临床管线有望较 2020 年翻 2 倍,达到近 3500 个(包含干细胞疗法),其中 355 个将处于 III 期临床试验阶 段。由于临床管线多,2021 年接受在研 CGT 药物人数大于接受商业化 CGT 药 物人数,且该现象将持续数年,表明 CGT 临床试验对 CGT CDMO 发展也起了巨 大的推动作用。

2.1.3、资金持续流入 CGT 赛道

资金热捧 CGT 公司,利好上游 CDMO。2017 年 FDA 批准三款细胞基因治疗产 品,标志 CGT 进入新时代,也激发资本加速涌入 CGT 赛道,推动上游 CDMO 发展。根据 ARM 年报,在 2016 年该领域全球融资额为 52 亿美元;到 2020 年, CGT 领域融资额强劲增长至接近 200 亿美元,较 2016 年增长近 3 倍,其中有 50 笔交易价值超过 1 亿美元;2021 年,CGT 行业融资额再创新高,仅上半年全 球融资即达到 141 亿美元,占 2020 年全年融资额的 71%。全球 CGT 公司数量 稳定上升,由 2016 年的 772 家增长至 2020 年的 1085 家。CGT 融资额和公司 数量的不断增长,表明 CDMO 客户群体扩大,潜在订单增加。

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2.2、 内部影响:CGT 研发生产高度依赖外包

CGT CDMO 渗透率高,显著受益于 CGT 发展。相较于小分子及大分子,CGT 药 物的研发生产高度依赖外包。截至 2020 年,Pharma’s Almanac 及 JP Morgan 的数据统计显示,CGT 行业的外包率在 65%以上,远高于传统生物制剂约 35% 的外包率。CRB 公司通过对近 150 家 CGT 企业调研发现,77%的企业与 CDMO 公司进行研发生产合作,仅有 23%的企业选择完全内部生产。CGT 研发生产高 度依赖外包的特性,导致 CGT CDMO 市场的发展与 CGT 市场的发展高度相关。

2.2.1、CGT 生产壁垒高

CGT 生产复杂,药企难以独立完成。与传统药物相比,CGT 生产涉及更多对象、 纯化及测试分析,因此生产周期更长、步骤更多、成本更高,CGT 药企往往不 具备全面的生产能力。 以 CAR-T 生产为例,其具体过程涉及生产质粒、病毒、细胞:

1) 质粒生产一般需要 2 周时间。作为基因的载体,在 CGT 中常作为基因 表达、基因编辑工具(如 CRISPR-Cas 系列)、病毒生产的基础平台;

2) 病毒生产一般需要 2-3 周时间。作为 CGT 常用的基因传递工具,它既可 以作为基因治疗的最终产品,直接用于在体治疗,也可以作为中间载体 将目的基因递送至体外培养的细胞。

3) 细胞扩张培养一般需要 2 周时间。作为细胞治疗的最终产品,通常是从 人体细胞分离后,经过基因改造、扩增而得到。

生产涉及的三个不同对象,其培养、纯化、测试等工艺均不尽相同,CGT 企业 常缺乏完备的团队及设施完成全部步骤。首先培养对象不同,质粒生产需要培养 大肠杆菌,病毒生产需要培养生产细胞,最后培养 CAR-T 细胞,各步骤的培养 设备及优化条件有区别。其次缺乏有效的大规模稳定生产能力,各步骤对工艺有 较高要求,尤其以病毒生产壁垒较高,面临缺乏有效转染方法及生产不稳定等问 题。对于质粒与病毒的纯化步骤也名类繁多,如质粒纯化中需要去除宿主组分(细 菌蛋白、DNA、RNA)、开环质粒、内毒素等,病毒纯化需去除生产细胞碎片、 质粒等,同时保持病毒完整性。CDMO 公司可以为 CGT 企业提供质粒、病毒的 生产及测试等工业化生产较成熟的步骤,帮助企业加快研发及生产。(报告来源:未来智库)

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2.2.2、Biotech 外包意愿强

Biotech 领军研发,多重原因利好外包。CGT 技术前沿多样,Biotech 如雨后春 笋般成立,引领 CGT 开发潮流。我们认为 CGT 行业外包率高,与 Biotech 占研 发主导地位也有强相关性。大型及超大型公司研发 管线仅占 CGT 研发药物不到 10%,超过 90%的管线由中小公司把控。而弗若斯 特沙利文的数据显示,小型药企对外包服务需求远超大型药企。

CRB 报告指出,CGT 企业与 CDMO 公司合作最重要的两大因素就是缺乏 GMP 产能及减少前期资本开支,上述因素分别占合作驱动因素的 54%与 18%。CGT 生产涉及质粒、病毒、细胞三类不同产品,中小企业在规模、资金实力、工艺开 发能力以及技术经验方面难以一应俱全,通常无法完全独立自主生产,即缺乏 GMP 生产能力。CDMO 公司可以提供完备的 GMP 生产服务,适用从临床前到 商业化生产各种规模,因此仅有 23%的受访 CGT 企业选择完全自主生产。

此外 CDMO 公司拥有丰富的细胞系及载体种类,可以快速开发生产 CGT 药物方 法。通过测试各类细胞系与载体,CDMO 公司可以选择最佳品系用于生产药物。 CDMO 公司通过其成熟的开发平台及丰富的生产开发经验,可以缩短药物上市 时间,如药明康德可以仅用十五个月,帮助客户实现从 DNA 到 IND 申报。药物 快速上市可以为药企取得先发优势,快速占领市场,因此与 CDMO 企业合作缩 短药物开发时间也是 CGT 企业的一大考量。

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此外,CGT 药物研发难度大,费用高,与 CDMO 合作可以节约成本。根据弗若 斯特沙利文的分析报告,CGT 在临床前阶段及临床阶段的研发费用约为传统药 物的 1.2-1.5 倍。其主要原因在于 CGT 生药物产成本高,各类活性及安全性测试 复杂。搭建完整的团队及生产线需要成本巨大,对于预算有限的公司,尤其是小 型 biotech 公司,依靠 CDMO 公司进行药物生产成为一个可行方案。后者可以 为 CGT 企业节省对生产设备及团队的投入,使 CGT 公司专注于药物研发。

2.2.3、行业监管严

生产监管严,需丰富应对经验。由于 CGT 治疗需要注射活病毒或细胞进入人体, 监管机构对生产流程审查严苛。监管机构要求企业对药品生产进行全流程监管以 及药物活性测试,一定程度上限制了 CGT 药物的快速上市。FDA 前局长 Scott Gottlieb 博士表示,CGT 药物审查有大约 80%时间用于生产和质量问题检验。 不合格的生产流程会造成 CGT 药物上市申报失败,对药企造成重大经济损失。

2020 年,FDA 正式公布了对 CGT 药物 IND 申报的 CMC 要求。同年,FDA 对四 款 CGT 产品就 CMC 相关信息要求作出补充,比如要求 Voyager 公司提供更多 关于其治疗亨廷顿舞蹈病的 VY-HTT01 的 CMC 信息,并暂停临床试验进行,导 致超过半年的进程延期。

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我国在 2019 年底也推出《GMP 附录-细胞治疗产品》征求意见稿,针对操作人 员、原辅料及质量控制等各生产步骤均作出详细要求,进一步提高 CGT 生产的 工艺要求。CDMO 公司具有丰富的审查应对经验,及成熟的生产质控体系,可 以帮助中小企业规避审查风险,防止因为生产不规范造成的上市延误。

3、 聚焦当下,分解 CGT CDMO 业务流程

CGT CDMO 提供的服务贯穿药物开发的全流程,囊括从临床前研发至商业化生 产。与传统药物相比,细胞基因治疗的外包服务更注重活体开发过程,如质粒、 病毒、细胞的生产及纯化。因为开发工艺深度影响最终产品,因此细胞基因质粒 产品开发有“过程即产品(process is the product)”这一说法。

3.1、 质粒:CGT 的基础工具

质粒通常指独立于染色体外、可自主复制的双链环状 DNA,常见于细菌与酵母 中。在现代基因工程领域,典型的质粒元件包括原核复制起点、抗性基因、多克 隆酶切位点、启动子、目的基因及其标记。细菌质粒作为目前基因工程领域的基 础工具,既可作为 CGT 终产品,也可作为 CGT 生产的中间载体,是绝大部分 CGT 生产过程必不可少的一环。

质粒的生产可以分为四大步:(1)质粒和菌库构建;(2)细菌培养与质粒扩 增;(3)质粒提取与纯化;(4)质粒的放行检测与存储;最终得到高质量、 高含量、具有高转染效率的超螺旋 DNA 质粒。尽管质粒的 GMP 生产历史久远 且技术成熟,但在大规模生产上仍有相当挑战,主要的难点有保持质粒批间稳定 性、获得高含量超螺旋质粒、大批量纯化过程中去除杂质等。

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质粒和菌库的构建:主要涉及 CGT 企业在实验室阶段利用基因工程技术构建含 有目标基因的质粒,然后将质粒转入细菌中,经过筛选得到含有正确质粒的菌种。 细菌培养与质粒扩增:将菌种复苏后在摇瓶中培养,然后放大至上百升的反应器 进行培养,最终通过细菌复制出大量的质粒。该过程最大难点在于如何稳定获取 大量具有高转染效率的超螺旋质粒。对此,CDMO 企业需要:(1)优化质粒元 件结构,以获得稳定发酵的大肠杆菌;(2)优化细菌培养条件,包括培养基和 补料配方、发酵罐温度、通气速率、搅拌速度等参数;(3)优化菌体收方式, 主要有切向流过滤以及离心两种方式。

质粒的提取及纯化:一般包括裂解细菌、初步提取、过滤纯化等步骤。(1)菌 体裂解通常采用化学与物理两种方法,目前常用化学法中的碱裂解法,对 DNA 损伤小、收获率高且适用于大多数菌株。(2)对溶液进行澄清,再采用死端过 滤或离心方式即可获得含有质粒的混悬液。(3)通过进一步层析纯化去除开环 或线性质粒,以及宿主细胞组分(DNA、RNA、内毒素等),获得超螺旋质粒。 (4)在纯化的基础上,质粒最后还需要超滤浓缩、以及过滤除菌,以达到用于 GMP 生产的级别。

质粒的放行检测与存储:由于质粒会直接或间接用于人体,其质检主要包括杂质 检测和质量检测,通常需要进行内毒素等杂质的检测、质粒鉴别、含量和纯度分 析、构型分析。最后,通过检验的质粒将进行灌装和低温储存。根据 QYResearch 分析,全球病毒载体以及质粒市场规模在 2025 年将达 13.5 亿美金,2021-2025 年 CAGR 为 18.5%。而中国地区病毒载体及质粒市场增速 更快,2021-2025 年 CAGR 为 21.5%,到 25 年将达到 68.31 百万美元。

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新冠疫情催生了超过 500 亿美元的 mRNA 疫苗销售,加剧了质粒需求。根据全 球最大 GMP 质粒生产商 Aldevron(现被丹纳赫收购)的测算,全球生产十亿剂 mRNA 疫苗就可以占掉现有质粒生产的一半产能。此外,除了灭活疫苗以外的 其它新冠疫苗,如 DNA 疫苗、重组腺病毒载体疫苗等也需要质粒作为生产原料, 这些产品也会增加对质粒的需求。2021 年上半年,Aldvron 为此在原有 7 万平 方英尺的生产面积基础上新投入近 19 万平方英尺产能。

我们通过以下步骤推算每年 mRNA 新冠疫苗能够带来的质粒市场需求:

(1)GMP 级质粒价格大规模采购价格预计为 120 美元/mg,1mg 质粒预计能 最终得到 100mg 的 mRNA,每剂疫苗含 mRNA 预计为 100μg,即可推算出每 剂疫苗的质粒成本约 0.12 美元;

(2)根据世卫组织数据,从新冠疫情开始截止到 2022 年 1 月初,全球 mRNA 疫苗生产接近 76 亿剂。

(3)考虑到现有新冠疫苗对变异毒株的防护能力逐渐降低,加强针的应用和新 一代疫苗的研发仍将继续,而 mRNA 疫苗的综合优势明显,预计将成为未来新 冠疫苗的主流。根据辉瑞及 Moderna 指引,2021 年全球 mRNA 疫苗共生产约 40 亿剂,序贯接种为每年一针,则保守估计未来 2-3 年每年 20 亿剂 mRNA 疫 苗的产量推算,带来额外的质粒需求为 2.4 亿美元。若以辉瑞及 Moderna 对 2022 年 mRNA 生产指引分别为 40 亿及 30 亿剂为基础计算,则对质粒的额外需求可 达 8.4 亿美元。

新冠疫情还催化了 mRNA 在其他领域的研发应用,如 Moderna 正在开发的 mRNA 疫苗还包括巨细胞病毒、寨卡病毒、流感病毒等病毒类疫苗,以及各类 肿瘤疫苗。其中现有流感疫苗每年产量约 15 亿剂,假设其中 50%被 mRNA 替 代(接近现有新冠疫苗中 mRNA 疫苗占比),即 7.5 亿剂,也可带来近 1 亿美 元的质粒需求。预计质粒的需求将随着 mRNA 在其它领域的推广而获得持续的 增量。

3.2、 病毒载体:CGT 载体的顶梁柱

病毒是细胞基因治疗中最重要也是最常用的基因载体。根据基因药物杂志文章统 计,在 1989-2017 年处于研发阶段的基因细胞治疗产品中,病毒载体占比高达63.4%。病毒既可以作为最终产品,将目标基因注入体内达到治疗效果,也可以 作为中间载体,在体外将目的基因转染整合至目标细胞中,制成细胞产品后给药。

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病毒载体通常由三部分组成:(1)蛋白衣壳和/或包膜——定义病毒载体的组织 或细胞取向性和抗原识别;(2)需要传递的目的基因——在细胞中表达时可产 生预期效果;(3)“调节盒”——即组合增强子/启动子/辅助元件,控制转基 因作为上位体或染色体整合体的稳定或瞬时体细胞表达。

与质粒载体相比,病毒载体具有几大特点:1)转染效率高,转染时间短;2) 可以整合目的基因至宿主基因组;3)具有器官靶向性。因此,病毒载体是基因 细胞治疗中应用最广、最成熟的载体,然而其生产成本高、难度大,是细胞基因 治疗规模化推广的一大阻碍因素。

理想的病毒载体选用应当满足高效转导和高水平的基因表达。目前 CGT 产品主 要使用的病毒载体为腺相关病毒(AAV),腺病毒(Ad),慢病毒(Lv)以及逆 转录病毒(Rv)。其中慢病毒和腺相关病毒是最常用的病毒载体。慢病毒是逆 转录病毒的一类亚种,可以将目标基因整合至宿主基因组,常用于体外细胞修饰 改造。腺相关病毒则具有感染过程温和、表达长效的特点,被视为是一种高效和 安全的体外及体内基因转导工具,是目前使用最广泛的体内治疗病毒载体。

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病毒载体的制备是一个复杂的过程,需要将带有编码病毒和目的基因的质粒转入 工具细胞,从而生成带有目的基因的病毒载体,再通过提取、纯化、过滤得到所 需的病毒载体。病毒载体的制备与抗体药制备相近,通常有如下步骤:

病毒构建:病毒在细胞内生成主要由两种方式,分别是瞬时转染与稳定细胞系表 达。前者使用灵活开发时间短,后者可以降低病毒生产成本。

1)瞬时转染法

将含目标基因的病毒质粒和多个用于辅助病毒生成的质粒(包括病毒外膜蛋白基 因等)同时递送给工具细胞,由工具细胞生产病毒载体。常见的三质粒系统包括 包装质粒、包膜蛋白质粒和包含目标基因的质粒,共同进入细胞后表达组装行成 病毒。

2)稳定细胞系表达法

将目标基因及病毒包装基因插入生产细胞系(如 293T 细胞),构建可以稳定表 达生产目标病毒的细胞系。通过筛选和测试挑选最优克隆系,进行放大并高密度 悬浮培养。

1)贴壁细胞培养

贴壁细胞培养指细胞依附于固相表面进行培养生长,因此培养装置表面积大小限 制了细胞扩增数量。贴壁培养常通过增加相同培养系统单元(烧瓶、滚瓶、立方 体、HYPERStacks®)的数量(横向扩展)或使用连续更大的设备(纵向扩展) 来实现生产规模化,但也会因此增加管理难度。

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2)悬浮细胞培养

与贴壁细胞相比,悬浮培养可以更方便地放大生产规模,并无需繁琐的细胞分离 步骤。为了促进悬浮细胞的生长,现已开发出各种容器培养系统,包括摇瓶、培 养袋、搅拌槽生物反应器、玻璃生物反应器和不锈钢生物反应器。

病毒收获:工具细胞所生产的成熟病毒载体会被释放到培养液中,因此,病毒载 体的下游制备过程包括捕获、浓缩、纯化、表征存储。

1)捕获收集阶段是为了去除转染过程中的外加物质、血清蛋白和质粒 DNA 等 污染物,以及宿主细胞来源的成分,如生产细胞、细胞碎片等。在初步捕获阶段 常采用低速离心及微滤,去除尺寸较大的杂质。

2)在 GMP 级别的浓缩通常采用超滤及切向流过滤两种方式进行病毒浓缩。该 步骤可以富集病毒,减少后续步骤进料量,进而节省成本。

3)纯化阶段可以进一步去除特定的细胞、病毒或工艺衍生杂质(如蛋白质、DNA、 残留质粒和内毒素)。目前病毒生产的纯化首选色谱法,其具有高回收率、可扩 展、一致性强等特点。

4)纯化后的病毒载体为满足 GMP 级的生产要求还需要对病毒载体进行表征和 储存。通常需要在适当的缓冲液中进行浓缩和除菌过滤,并对滴度进行测定。最 后,病毒载体按浓度要求完成制剂和灌装。

3.3、 改造的免疫细胞:CGT 的先锋产品

目前常用的细胞免疫治疗有利用自体免疫细胞(自体型)和同种异体免疫细胞(通 用型)两种策略;前者相对成熟,并已有上市产品,后者正处于发展中,具有显 著成本优势。在细胞免疫治疗中,对免疫细胞的处理贯穿了整个生产流程。以 CAR-T 为例,其生产路线主要包括以下几个步骤。

T 细胞的采集及激活

1)从患者(自体型)或健康志愿者(通用型)的血液中分离出免疫 T 细胞。2) 活化并刺激分离得到的 T 细胞在体外增殖,便于转导。GMP 生产中,常使用带 有 CD3/CD28 单抗的磁珠、或者联用单抗磁珠和白介素来激活 T 细胞。

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T 细胞的基因修饰

1)CAR 基因导入 CAR-T 制备最关键的一环是利用病毒或非病毒载体将 CAR 基因导入 T 细胞。转 导后的 T 细胞可以稳定表达 CAR 结构,从而识别肿瘤细胞并进行杀伤。 2)T 细胞基因编辑 目前业界还开展了对 T 细胞基因编辑的研究,以期改善 T 细胞的活性,增强疗 效。对通用型 CAR-T,敲除免疫原性基因、减少排异反应是此类产品是否可以成 功的关键。

CAR-T 细胞的扩增

经过基因改造后的 T 细胞通常需要在体外扩增到 105 -107细胞/kg 才能达到回输 剂量。传统的扩增方法主要有细胞培养瓶、培养袋、摇摆生物反应器,但工业生 产正逐步转向封闭式、自动化,一体化培养平台正在涌现,如 Lonza 的 Cocoon 平台和 MiltenyiBiotec 的 CliniMACS Prodigy 平台,有效减少对人工的依赖, 以及降低产品被污染的风险。

CAR-T 细胞的收集、存储及应用

首先需要收集和洗涤细胞,富集 CAR-T 细胞并除去杂质和干扰物等。随后,检 测细胞数量或 CAR 表达量并进行制剂分装。分装后的 CAR-T 制剂需要冷冻保存 和运输至医药。最后,采用静脉输液的形式临床给药,针对特定的病症,可能会 辅助应用局部注射。

3.4、 供应链:CGT 生产链的最后一环

大多数 CGT 产品需要在-80°至-180°C 的温度下储存,否则存在降解的风险。以 自体 CAR-T 产品为例,必须在极短时间内严控温度运输,并确保身份链和监管 链完整。考虑 CAR-T 产品的个性化生产给药特点,一些制造商战略性地在容易 运输的位置(例如,靠近机场)建造了治疗中心。由于冷链运输建设需要较长周 期与较大投入,细胞基因治疗公司常会选择外包公司提供的运输服务,比如 Cryoport 作为生命科学领域领先的冷链运输公司,为诺华的 Kymriah 和 Kite 的 Yescarta 提供物流服务。我们认为细胞基因治疗的兴起也将进一步刺激医疗 冷链运输产业的发展。

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然而对于跨境生物制品运输,我国制定了《出入境特殊物品卫生检疫管理规定》, 对出入境的生物制品进行了管理监督,具体指用于人类医学、生命科学相关领域 的疫苗、抗毒素、诊断用试剂等生物活性制剂。对于细胞基因疗法 CDMO 行业, 质粒及病毒载体均可出口,但活体细胞监管严格,相对不易跨境运输。特殊物品 出入境审批所需材料多达十余项,审批流程复杂,审批时间长(约一个月),会 大幅增加出口运输成本,因此国内 CGT CDMO 企业要打开海外业务,势必要在 海外扩建产能。

3.5、 规模化生产:CGT 生产降本的必经之路

CGT 药物的高定价很大程度归因于高生产成本,以 CAR-T 产品为例,目前海外 上市产品的销售价格介于 37-42 万美元/剂,而生产成本可高达 10 万美元/剂。 我们认为 CGT 药物尽管疗效好,但需要快速降本才能迅速提高市场渗透率,进 而加速 CGT 市场发展。

若以 CDMO 涉及的主要环节进行分拆,病毒载体的生产费用占比最高,约占总 成本的 30%,即每剂约 3 万美元。多方面因素导致病毒生产成本高昂:1)传统 病毒生产采用贴壁细胞培养法,工艺放大困难,细胞培养密度低;2)转染效率 低,转染试剂价格高。如实验室级别采用的转染试剂 Lipo 2000, 1.5ml 售价 1650 元,可转染约 106 -107 个细胞。大规模生产常采用磷酸钙转染法和 PEI 转染法; 3)质粒成本高。根据 Cell & Gene Therapy Insights 的报告,质粒在 AAV 病毒 生产成本占比达约 38%。

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此外,T 细胞的处理费用占比也很高,约占总生产成本的 15-20%。该过程涉及 的细胞筛选、激活、培养需要高昂的耗材。如抗 CD3/28 磁珠,2 毫升售价近 1 万人民币。相关的进口仪器设备也相对昂贵,如单采机(血细胞分离机)需要 200-1000 万一台,而细胞制备仪器需要 300 万一台。考虑一个病人细胞的培养 周期约 14 天,则一台制备机一个月仅能供两位患者使用,周转率低进而导致生 产成本高。

规模化生产是降低病毒载体及 T 细胞生产成本的主要思路,我们认为有三大方 向值得关注:1)突破通用型 CAR-T 技术;2)提高病毒生产效率;3)采用自动 化封闭细胞培养。

3.5.1、突破通用型 CAR-T 疗法

与自体型 CAR-T 相比,通用型 CAR-T 可以从健康人分离 T 细胞并进行改造,大 批量扩增后用于不同患者。该过程免除了对每位病患进行细胞采集、运输、处理、 扩增、检测等步骤,且大批量采购原辅料也可以降低采购价格。根据 Harrison 的报告,通用型 CAR-T 生产成本可以降至自体型 CAR-T 的十分之一,每剂量生 产成本从 10 万美元降低至 4000 美元左右。

3.5.2、提高病毒生产效率

降低病毒生产成本的主要思路是提高培养细胞滴度,及降低耗材使用,具体如下:

大表面积/体积比贴壁培养病毒生产细胞:通过增加复杂的三维结构来提高 固相表面积,进而提升细胞培养密度。与简单地横向或纵向扩展培养规模 相比,该方法具有更容易监测和控制生产过程、污染风险更小、设施空间需求小和运营成本低等优势。例如用于生产 Zolgensma(治疗脊髓性肌萎 缩症药物)的 iCELLis 固定床生物反应器,利用 PET 固定床微载体,使 25L 的体积可提供高达 500 m2表面积,培养面积与 3000 个转瓶相当,而设备 占地面积仅 2m2左右。通过优化灌注和质粒使用,iCELLis 可以使病毒生产 成本降低 50%,并且操作过程也更加简单。

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悬浮培养病毒生产细胞:相较贴壁培养法,悬浮培养单位体积可以获得更 高密度的细胞。贴壁培养的细胞密度可以达到 105 -106个/ml,而悬浮培养 的细胞密度可以达到 108 -109个/ml。根据 Comisel 等研究者在 BiochemialEngineering Journal 发表的文章,与采用瞬时转染相比,用稳 定细胞系进行悬浮培养最高可降低 LV 的全周期开发成本(研发及商业化生 产)近 30%,并提高利润近 13%。目前,病毒载体生产仍以瞬时转染法为 主,但 Cell Culture DISH 报告显示,近年稳定细胞系使用明显增长,已占 病毒载体生产的 30%左右。

开发稳定细胞系:稳定细胞系可以大幅度减少质粒和转染试剂的使用,简 化病毒生产的制造步骤,在需要大批量制造病毒载体时具有潜在优势。CRB Horizons 在 2021 年的细胞基因治疗报告中指出,虽然超过 80%的调查对 象仍采用瞬时转染技术生产病毒,但有 65%的受访者表示正在开发或打算 开发稳定的生产细胞系。然而假如开发稳定细胞系导致药物上市被延期(10 个月-1 年),可能使最终利润降低 17%。

3.5.3、自动化封闭式细胞培养

针对细胞治疗中细胞的采集、筛选、改造、收集等环节,整个生产线的封闭式、 自动化的发展也能有效降低人工成本,如 Lonza 的 Cocoon 平台和 MiltenyiBiotec 的 CliniMACS Prodigy 平台。这些平台能够在全封闭的条件下执 行上述步骤,降低产品被污染的风险,免去人工介入操作。

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BioProcess International(BPI)报告对 DC 细胞的手动操作、半自动操作、全 自动操作培养成本进行了对比分析,每 100 万个 DC 细胞的生产成本可以从 94 美元降低至 77 美元,在增加操作批次的同时还降低了失败率。报告认为自动化 生产受限于设备投入,因此生产批次反而低于半自动化生产,产能弹性更低。根 据 BPI 报告中测算,全手工生产中人工成本占比为 50%,而半自动化生产中人 工成本占比仅 18%。

4、 群雄纷争,CGT CDMO 竞争格局分析

4.1、 全球 CGT CDMO:头部企业集中度高

全球范围内,欧美地区的 CGT CDMO 行业起步早,发展相对成熟。与国内企业 相比,国际龙头公司具有产能充足、成熟项目多、生产经验丰富等特点。CGT CDMO 的全球市场主要参与者包括 Catalent、Lonza、Thermo Fisher、药明康 德、Charles River 等。根据弗若斯特沙利文估算,2020 年 CGT CDMO 前五家 企业占据近 80%的市场份额。

截至 21H1,从披露的项目数来看,Lonza 处于领先地位,拥有 2 个商业化项目 及超过 120 个处于研发阶段的项目,Catalent 也有一个商业化项目以及超过 60 个研发阶段项目。国内企业暂无商业化项目,其中金斯瑞以 45 个临床前项目、 24 个 CMC 项目及 24 个临床阶段项目位处行业前列。

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4.1.1、Lonza:行业先锋,贯穿药物发展史的 CDMO 龙头

历史悠长的老牌 CDMO 公司。公司成立于 1897 年,在 1965 年进入医药化工中 间体业务,并发展小分子 CDMO 业务起家,成为全球小分子 CDMO 巨头;在上 世纪九十年代至 2000 年初积极布局大分子业务,目前是全球拥有最多商业化大 分子 CDMO 项目数的公司;于 2015 年公司正式布局细胞基因治疗 CDMO 服务, 并成为最早实现 2000L AAV 商业化生产的 CDMO 公司。公司始终紧随时代步伐, 把握住每一个新型治疗方式的风口,成为制药界 CDMO 龙头公司。

2017 年,Lonza 通过收购 PharmaCell BV 奠定其细胞基因治疗生产领先地位, 后者为当时仅有的两款获批细胞治疗产品提供商业化生产。至今 Lonza 累计服 务超过 120 个细胞基因治疗项目,提供细胞和基因治疗的临床前、临床和商业 化开发和生产端到端服务,主要包括:1)自体和异体细胞疗法生产服务;2) 用于基因治疗的病毒载体生产;3)工艺开发和生物分析服务;4)符合 cGMP 规范的生产制造;5)流程监督与管理支持;6)原材料采购服务。

产能方面,Lonza 在美洲、欧洲、亚洲均有布局,其中位于休斯顿的 30 万平方 英尺 CGT 生产园区是全球最大 CGT 生产基地,在 2018 年正式投产,并且现在 已获得 FDA 批准进行商业化生产。厂区洁净室采用模块化设计建设,可以根据 客户需求有效快速改造,以满足不同规模的生产需求,帮助药品获批上市以及商 业化生产。

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对于病毒载体生产,Lonza 提供 AAV、慢病毒、腺病毒载体和溶瘤病毒生产, 支持贴壁和悬浮培养,最高单批次产能可达 2000L,属于行业顶尖水平。对于免 疫细胞生产,Lonza 可以支持自体与异体两类细胞的开发,同时拥有优秀的科学 家团队进行最前沿的研发工作。此外通过与 Vineti 及 Cryoport 等供应链管理及 物流公司合作,Lonza 打造了完备的免疫细胞生产供应链,可以帮助客户及时获 取高质量细胞产品。

作为行业先锋,Lonza 在 CGT 领域起步早,技术全,其特色是具有商业化 GMP 病毒及细胞产品生产能力,以及拥有独特的 CAR-T 自动化生产平台。在提供生 产服务的基础上,Lonza 完善的供应链使其可以将产品直接送达病患手中,为制 药公司提供细胞采集-生产-递送的一站式服务,彰显强大商业化能力。公司技术 布局全面,产能遍布全球,服务链条完整,是当之无愧具备全方位 CGT CDMO 服 务能力的龙头。(报告来源:未来智库)

4.1.2、Catalent:后起之秀,CGT CDMO 的并购王者

CGT CDMO 的并购王者。Catalent 公司最初为 Cardinal Health 的制药技术服 务部门,2007 年由黑石集团收购后正式成立。公司以小分子制剂业务起步,历 经小分子-大分子-CGT CDMO 三个时代,最终定位生物药及 CGT CDMO 为当下 发展主线。

在 2019 年以前,公司主要发展重心在小分子制剂与大分子 CDMO 业务,此后 公司通过一系列并购,实现了 CGT CDMO 领域的弯道超车:2019 年,Catalent 以 12 亿美元收购了 Paragon Bioservices(该公司对于腺相关病毒载体生产有 丰富经验),正式进入 CGT CDMO 领域;2020 年以 3.15 亿美元收购 MaSTherCell (该公司擅长于 CAR-T 的 CDMO),强化了该领域布局;2021 年,公司收购 Delphi Genetics,进一步扩大质粒 DNA 的生产产能。尽管 Catalent 进入 CGT CDMO 领域较晚,但公司凭借并购快速补全能力,成为 CGT CDMO 行业领先企 业。

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Catalent 具有丰富的细胞与基因治疗药物开发经验,目前在美国、欧洲拥有 600,000 平方英尺的细胞基因治疗 CDMO 生产基地,累计服务超过 60 个细胞基 因治疗项目。公司在比利时以及美国的生产基地均通过了 FDA 和 EMA 的认证, 可以支持 CGT 产品欧美地区的商业化生产。2019 年,Catalent 与诺华建立合 作关系,其 BWI 商业化中心为诺华 AveXis 基因治疗提供 AAV 商业生产,成为 第一家 FDA 批准的 CGT 商业化生产 CDMO 公司。

4.1.3、Thermo Fisher:科研霸主,全产业链布局的入侵者

无边界扩张的科研服务霸主。Thermo Fisher 作为全球实验室耗材及设备的绝对 霸主,通过持续并购不断开拓业务边界。公司最早以实验室仪器设备起家,通过 70 余次并购,发展为囊括生命科学、实验室服务及产品、诊断、分析仪器四大 板块的国际化公司。2021 年 Thermo Fisher 收购全球第五大 CRO 公司 PPD 后, 成功打通实验室-临床-商业化生产全链条服务,全年营收达 392 亿美元,净利润 77 亿美元,较 Lonza 及 Catalent 高出一个数量级。

Thermo Fisher 在 2017 年通过 72 亿美元收购 Patheon 进入小分子及大分子 CDMO 行业,在 2019 年以 17 亿美元收购 Brammar Bio 开始布局细胞基因治 疗 CDMO 服务。Brammar Bio 是一家专注于制造细胞基因治疗病毒载体的 CDMO 公司,支持了首个基因治疗临床试验。收购完成后,Thermo Fisher 具 备了完善的质粒 DNA、病毒载体、细胞疗法生产以及相关供应链服务能力。发 展至今,Thermo Fisher 细胞基因治疗 CDMO 业务已在美国、欧洲拥有 650,000 平方英尺工厂,超过 3500 名科学家及技术人员,其主要服务包括:

1)质粒服务平台提供工艺开发、QC 和分析以及从临床到商业化 cGMP 生产服 务。其中,cGMP 生产服务提供 30L-1000L 的一次性生产流程。

2)病毒载体平台提供病毒载体的过程开发、工艺验证、质量分析、cGMP 生产 服务,涉及病毒种类包括 AAV、腺病毒、慢病毒、逆转录病毒、疱疹病毒,支持 贴壁和悬浮细胞培养开发过程。

3)细胞疗法提供工艺和分析开发、cGMP 生产。

4)临床供应链提供二次包装以及物流服务。Thermo Fisher 有超过 27 年的供 应链服务经验,拥有全行业最大的 cGMP 设施站点,遵守全球标准操作程序 (SOP)和维护基本行业认证来确保 GxP 合规性。

作为 CGT CDMO 新进入者,Thermo Fisher 的优势在于:1)品牌力强,与众 多机构及企业具有长久合作历史;2)布局全面,具备耗材、设备、服务一体化 能力;3)供应链强大,具备全球生产能力及运输能力。

相较于 Lonza 及 Catalent,Thermo Fisher 的 CDMO 业务营收规模偏小,但可 以与公司其他业务产生协同作用,有利于 CGT CDMO 快速发展。一方面,公司 在科研服务领域深根多年,在全球生物医药界有强大品牌影响力,可以导流科研 服务客户从 CRO 向 CDMO 服务转化;另一方面,公司在耗材、设备等领域的技 术储备可有力支持 CGT CDMO 业务,公司开发了封闭式一次性细胞治疗生产设 备(CTS Rotea 逆流离心系统),并可配套供给相关耗材,包括培养基、磁珠、 纯化填料、各类聚合薄膜等。与其他 CGT CDMO 相比,Thermo Fisher 具有强 大的设备及耗材生产能力,可以按需提供生产解决方案,并具有强大的供应链管 理能力,灵活满足客户从实验室到商业化生产的不同需求。

4.2、 中国 CGT CDMO:多家企业各显神通

根据动脉网不完全统计,截至 2021 年,国内经营 CGT CDMO 业务的企业共 16 家。与欧美市场相比,国内 CGTCDMO 行业处于发展初期,但近年来加快成长, 市场规模快速扩大,增长态势良好。国内主要从事 CGT CDMO 业务的公司包括 药明康德、金斯瑞生物科技、康龙化成、博腾股份、和元生物。

我们从业务范畴及特色对中国 CGT CDMO 领先公司进行简要对比:

药明康德是我国最早全方位布局大分子 CDMO(后被拆分为药明生物独立 上市)、小分子 CDMO、CGT CDMO 的企业。药明康德发展历程与 Lonza 相似,始终牢牢跟随药物发展风口,成为我国最大的 CXO 公司。公司是我 国最早介入 CGT CDMO 业务的企业之一,目前 CGT 产能布局欧、美、亚三 大洲,CDMO 业务覆盖质粒、病毒、免疫细胞三大类,与全球客户建立良 好合作。其中欧美地区提供病毒与细胞治疗 CDMO,中国提供质粒与病毒 CDMO。

金斯瑞生物科技以科研服务起家,跨界进入 CGT CDMO,这一发展路径可 对标 Thermo Fisher。金斯瑞生物科技最初以基因合成业务为核心,专注 实验室服务,在孵化细胞治疗公司传奇生物后积累充分 CGT 药物开发经验, 顺利进入 CGT CDMO 领域。由于具备上游实验室服务能力,金斯瑞生物科 技积极开发 CGT 相关设备、耗材等产品,打造一体化产业链供应能力,与 Thermo Fisher 布局相近,有望成为我国科研服务-工业生产一体化龙头。 由于金斯瑞生物科技具备丰富的实验室级别质粒供应经验,在完成工业级 别产能扩张后,迅速成为我国 GMP 质粒龙头生产商。目前公司主要提供质 粒与病毒 CDMO 服务,不涉及免疫细胞业务。

博腾股份起初专注于小分子 CDMO,进军 CGT CDMO 领域略晚于前二者, 但公司快速扩建免疫细胞生产产能实现弯道超车,与 Catalent 发展历程相 近。公司在中国布局质粒、病毒、免疫细胞 CDMO 产能,是国内少有的具 备免疫细胞 CDMO 服务能力的公司。作为海外对标公司,Catalent 正是通 过收购快速切入 CGT CDMO 赛道,并专长于免疫细胞 CDMO,可服务 CAR-T、 TCR=T、CAR-NK 等多类细胞,而博腾股份也具备各类免疫细胞生产能力。

和元生物是相对年轻且专长于病毒 CDMO 的公司,海外可比公司为 Oxford BioMedic,后者是全球病毒载体 CDMO 先驱,擅长慢病毒与腺相关病毒载 体生产。和元生物也具备质粒、病毒、细胞的全方位生产,但其特色是具 有多种病毒载体的 CRO 工艺开发与放大生产的能力和经验,其中溶瘤病毒 的开发与生产是公司一大亮点,处于业内顶尖技术之列。公司提出“基因 药,中国造”的愿景,要在上海临港打造全球最大基因药生产基地。

康龙化成介入 CGT CDMO 的方式与国内同行策略不同,目前公司仅在海外 提供服务,可以提供质粒生产与基因药物开发。公司通过收购海外标的, 获得了 CGT 分析测试与 CDMO 能力,目前专注与国际领先的基因药物(病 毒类为主)开发团队进行合作,打造公司基因药物的开发能力。

4.2.1、药明康德:中国 CRO 行业龙头,CGT CDMO 领跑者

中国 CXO 领域王者。药明康德成立于 2000 年,历经 20 余年发展,成为我国第 一,全球第七的 CRO 公司。公司主营业务覆盖实验室服务、临床 CRO、小分子 CDMO 及 CGT CDMO 等,提供除了大分子 CDMO(剥离成为药明生物独立上市) 外的全方位研发外包服务。

2017 年,药明康德成立美国高端治疗事业部,开展细胞与基因疗法等治疗业务, 此后服务客户数量迅速增长。截至 2021 年 H1,公司美国区为 38 个 CGT 项目 提供服务,其中有 16 个项目处于 II/III 期;中国区服务 12 个临床前及临床 I 期 项目。2019-2021 年受新冠疫情以及美国客户临床失败影响,公司 CGT 业务增 长相对平衡,但通过布局扩大中国区 CGT CDMO 服务,2021 年后相关业务有 望提速。截至 21Q3 中国区业务同比增长 187%,有效对冲美国区业务疲软,公 司预计 2021 年 CGTCDMO 业务收入超过 10 亿人民币。

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公司服务主要包括:1)自体和异体细胞疗法生产服务;2)用于基因治疗的病 毒载体生产(拥有最高 250L 病毒载体生产);3)其他技术,如 CRISPR/Cas9、 溶瘤病毒、NK 和外泌体。公司在中国地区主要提供质粒及病毒 CDMO 服务,在 美国地区主要提供病毒及细胞 CDMO 服务。

产能方面,截至 2021 年 H1,公司在中国区有超过 380,000m2的质粒、病毒载 体、细胞疗法 GMP 生产基地,分别位于无锡惠山、上海临港(2021.10 投产)、 上海外高桥,拥有超过 250 名员工;美国费城工厂占地约 40 万平方英尺,提供 病毒载体生产,细胞疗法 GMP 临床、商业化生产,有约 820 名员工,30 个 GMP 车间。

作为中国 CXO 领军企业,药明康德在 CGT 领域起步早、技术全、客户多,先发 优势明显。随着公司管线不断推进,以及中国地区业务发力,CGT CDMO 业务 营收有望维持高水平增长。

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4.2.2、康龙化成:全方位发展 CDMO 公司,紧跟海外 CGT 研发潮 流

CXO 全领域发展多面手。康龙化成是我国唯一一家集小分子、大分子、CGT CDMO 于一体的公司,致力于为各类药物提供端到端服务。公司以小分子化合 物实验室服务起家,横向扩展至大分子及 CGT 药物开发服务,纵向扩展至商业 化生产,目前已完成小分子药物的一体化开发生产布局,而大分子及 CGT 相关 业务正处于起步阶段。 康龙化成在 2019 年开启 CGT CDMO 业务板块建设,2020 年收购美国的 Absorption Systems 着手布局 CGT 业务, 2021 年收购艾伯维旗下位于英国的 Allergan Biologics Limited(ABL),建立细胞和基因产品的 CDMO 服务平台。

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公司 CGT 业务可以分为实验室服务与 CDMO 两大版块:1)实验室服务包含蛋 白与细胞分析方法开发及验证,DNA 与 RNA 分析方法开发及验证,以及 CGT 产品测试与分析,可以服务 CGT 产品不同阶段的开发及分析需求;2)CDMO 服务包含质粒生产、细胞系开发、AAV 病毒载体生产等。 截至 21H1,公司大分子及细胞基因治疗 CDMO 实现收入 7170 万元,其中 CGT 业务主要服务基因治疗项目,且以海外客户为主,国内尚无产能布局。通过整合 Absorption 及 ABL,康龙化成具备了 CGT 领域实验室服务与 CDMO 生产能力,并与海外领先项目合作,为开展国内业务奠定良好基础。

4.2.3、博腾股份:原料药生产商华丽转身,布局细胞基因治疗赛道

跨越式发展的原料药企业。2017 年以前博腾股份以小分子原料药生产(CMO) 为主,其后加强开发能力转型小分子 CDMO。2018 博腾股份成立子公司苏州博 腾生物,跨越式进军 CGT CDMO。苏州博腾生物已建成细胞治疗工艺平台与 GMP 生产车间,可以提供质粒、病毒载体及 CAR-T 等细胞疗法的工艺开发及生产服 务,是我国少有可提供免疫细胞 CDMO 服务的公司。

作为传统小分子 CDMO 转型公司,博腾股份积极打造国际化团队建设 CGT CDMO 能力,引入了 Sander van Deventer 博士担任首席科学官。 Deventer 博士是首个 FDA 批准上市的基因药物 Glybera 主要开发人,具备丰富的 CGT 药 物开发及生产经验。目前公司已打造具有一流水平的质粒、病毒、细胞培养平台, 其中基于昆虫细胞的慢病毒悬浮无血清培养工艺具有领先优势。此外公司可以提 供多类免疫细胞治疗产品 CDMO 服务,包括 CAR-T、TCR-T、CAR-NK 等,着 力打造自动化密闭式的细胞生产线,并成功和南京卡提医学、博生吉医药、凯地 生物等合作开发细胞疗法。

2022医药行业未来发展趋势(细胞基因深度报告)

公司研发及生产的 I 期工程于 2020 年 11 月正式投产,面积达 4000m2,主要服 务临床前期及临床早期项目。在 2021 年苏州博腾完成 A 轮融资,获得高瓴创投 国投招商在内的知名机构 4 亿元融资,用于建设 II 期商业化生产基地,其在建 规模 16,000m2,预计 2022 年 7 月投入使用。本次融资将全面提高公司 GMP 质 粒、病毒、细胞治疗产品产能,加速公司端到端 CGT 服务能力。截至 2021H1, 公司为 7 个临床前及临床 I 期细胞基因产品提供服务,在手订单共 14 个,实现 收入 626.25 万元。

尽管入场时间较晚,但博腾股份是目前中国地区 CGT CDMO 服务布局最为全面 的公司,涵盖了质粒、病毒、细胞生产三块业务,尤其以细胞产品服务能力,在 国内 CGT CDMO 较为稀缺。随着商业化产能落地,公司在细胞免疫治疗 CDMO 方向将保持领先地位。

4.2.4、金斯瑞生物科技:质粒 GMP 生产龙头,产能放量造就商业 化订单

转型 CDMO 的实验室服务龙头。金斯瑞生物科技是全球基因合成龙头,切入实 验室科研服务赛道后迅速扩大业务,延伸至耗材、仪器、蛋白等业务,业务形态 与 Thermo Fisher 相近。公司旗下传奇生物是全球领先的 CAR-T 企业,拥有潜 在的 BCMA CAR-T best-in-class 产品,使金斯瑞生物科技积累了丰富的 CGT 产 品开发生产与申报经验,具有进入 CGT CDMO 领域的先天优势。

金斯瑞生物科技于 2020 年打造金斯瑞蓬勃生物品牌子公司,金斯瑞蓬勃生物主 营大分子及 CGT CDMO 业务,并在 2021 年获得高瓴资本 1.5 亿美元 A 轮融资, 此后迅速扩大产能,快速提升订单承接能力。公司 CGT CDMO 业务涵盖质粒、 病毒(AAV 和 LV)的端到端一站式服务。由于公司提供实验室研究级别质粒历 史悠久,扩张至工业规模生产后依旧保持高质量,是国内 GMP 质粒生产龙头。 公司累计帮助客户完成超过 50 批次 GMP 质粒生产,提供的质粒具有菌库溯源 清晰、适用性强、生产工艺优秀、质粒性质稳定等优点。

2022医药行业未来发展趋势(细胞基因深度报告)

公司质粒与病毒载体生产平台特点如下:

质粒生产平台是国内唯一可以提供体外转录的线性化质粒 GMP 生产平台, 优势包括:1)菌株溯源清晰,具有 sublicense 权限,支持客户项目商业 化生产;2)生产拥有 5L-150L 发酵规模,满足不同生产需求,产量可达 600-800g/L;3)项目经验丰富,截至 2021 年底获得 8 个 IND 临床批件 (NMPA&FDA),大于 100 批次质粒生产经验,可应用于 CAR-T、TCRT、 CRISPR/Cas9、基因治疗等;4)工艺稳健,Poly A 丢失率<5%。

病毒载体 CDMO 服务提供病毒载体的非注册临床研究及临床级 GMP 生产。 公司拥有大于 30 批 GMP 慢病毒生产经验,拥有贴壁、悬浮两种生产工艺, 其悬浮工艺相比贴壁工艺产量增加近 5 倍,成本可降低 50%。

4.2.5、和元生物:专注基因治疗,病毒载体生产专家

新兴的细分赛道龙头。和元生物成立于 2013 年,专注为重组病毒、溶瘤病毒、 CAR-T 等 CGT 产品研发提供载体构建、靶点及药效研究及商业化 GMP 生产, 目前 IPO 已通过注册申请,即将登录科创板。公司主要提供基因治疗 CRO 及 CDMO 服务:CRO 服务包括病毒载体研制、基因操作、细胞与动物实验、外泌 体等特色服务;CDMO 服务包括基因治疗 Pre-IND/Post-IND 生产、细胞治疗 GMP 生产、溶瘤病毒 GMP 生产。

公司持续进行研发投入,2018-2020 年,研发费用占营业收入的比重分别为 45.84%、37.83%、15.40%,在病毒载体开发方面具有独特优势。科研方面, 公司积累超 3 万种病毒载体库,1.5 万种人类 cDNA 表达库,500 多种人类肿瘤 及正常细胞系;生产方面,公司具备五类病毒生产工艺,如 AAV、慢病毒、溶瘤 病毒,以及多种细胞系 GMP 生产。公司累计合作 CDMO 项目超过 90 个,执行 中 CDMO 项目超过 50 个。公司 2020 年营收 1.42 亿元,同比增长 126.45%, 主营业务收入以基因治疗 CDMO 服务为主,占比由 2018 年 29.79%上升至 2020 年 71.47%,且预计在未来仍将进一步上升。

公司现有约 1000m2的基因治疗产品中试平台,约 7000m2的基因治疗产品 GMP 生产平台,包括质粒生产线 1 条、病毒载体生产线 3 条、CAR-T 细胞生产线 2 条、建库生产线 3 条、灌装线 1 条。为了应对快速增长的基因治疗 CDMO 市场 需求,公司加快产能扩张,在上海临港建设近 80,000m2 的精准医疗产业基地, 设计 GMP 生产线 33 条,反应器规模最大可达 2,000L。其中,I 期 11 条生产线 计划于 2023 年初投产,II 期 22 条生产线计划于 2025 年初投产。

作为产业后起之秀,和元生物与其他业内同行差异化竞争,专注于基因治疗的病 毒载体开发,形成基础研究-基因治疗孵化-临床/商业化生产的商业模式,打造 一站式基因治疗 CDMO 服务平台。

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